Contact: Didier Rémond

CONTEXTE

 La perte de mobilité et le déclin cognitif sont les principales causes de la perte d’autonomie des individus, sujet particulièrement préoccupant dans le contexte du vieillissement. Le fait de préserver un appareil locomoteur actif aussi longtemps que possible a donc une influence majeure sur la santé et la qualité de la vie. C’est ainsi devenu une cible prioritaire pour que l’allongement de la durée de vie observé actuellement se fasse dans les meilleures conditions possibles, sans incapacités. Chaque composante de l’appareil locomoteur est affectée par le vieillissement. Le muscle, touché par la sarcopénie, perte progressive de masse et de fonctionnalité musculaire. L’os, avec l’ostéopénie définie comme une déminéralisation osseuse modérée, intermédiaire entre l’os normal et l’ostéoporose. Les articulations, avec l’apparition des maladies inflammatoires chroniques douloureuses.

La nutrition, l’activité physique et la prise en charge des douleurs chroniques sont les principaux leviers pour maintenir la fonctionnalité de l’appareil locomoteur. Les avancées dans la connaissance des mécanismes impliqués dans l’apparition de la sarcopénie, l’ostéopénie, l’inflammation et la douleur, permettent aujourd’hui de proposer des stratégies novatrices dans chacun de ces domaines. Cependant de nombreuses zones d’ombre demeurent dans cette connaissance, justifiant le recours à des modèles d’exploration de plus en plus sophistiqués (rongeurs génétiquement modifiés, imagerie moléculaire …). Même si la sarcopénie peut être décrite comme une érosion lente de la masse musculaire, on sait que ce processus n’est pas linéaire. Au cours du vieillissement il devient de plus en plus difficile de récupérer la masse musculaire perdue lors des états cataboliques (infections, immobilisations, …), et la succession d’états cataboliques va accélérer le processus d’érosion. Limiter la fonte musculaire lors de ces états est donc un enjeu majeur.

Au-delà des travaux de recherche sur l’appareil locomoteur sensu-stricto, il semble aujourd’hui que de nouveaux acteurs doivent être pris en compte dans l’étude du nexus nutrition-appareil locomoteur. En effet plusieurs articles suggèrent un rôle possible du microbiote intestinal dans l’évolution de la sarcopénie et de l’ostéopénie, et l’existence d’un axe intestin-muscle par lequel le microbiote pourrait agir comme médiateur de la relation nutrition-appareil locomoteur. Un des maillons explicatifs de cette relation pourrait être l’inflammation systémique. Enfin, il apparait clairement aujourd’hui que les altérations du métabolisme ostéo-musculaire ne suffisent pas pour expliquer en totalité le déclin de l’appareil locomoteur. En effet le métabolisme des autres organes, en diminuant la biodisponibilité de nutriments clés pour l’appareil locomoteur, ou en libérant des molécules impactant négativement son métabolisme, peut aggraver la fonte musculaire et la déminéralisation osseuse. L’intégration des métabolismes des principaux compartiments de l’organisme, dans différentes conditions d’alimentation et différentes situations physiopathologiques devient ainsi crucial pour l’élaboration de stratégies pharmaco/nutritionnelles correctives

OBJECTIFS

Le projet NexN-Mob poursuit un double objectif, pleinement en accord avec la stratégie du projet CAP20-25, 1/ la mise en place d’une nouvelle plateforme d’étude in vivo des métabolismes en lien avec la fonction locomotrice, et 2/ l’exploration de nouveau concepts dans la prévention et la prise en charge des troubles locomoteurs associés au vieillissement.

Le projet scientifique repose sur 3 axes de recherches, auxquels seront adossées 3 allocations de recherches. En termes de résultats, l’axe 1 apportera des connaissances sur le métabolisme intra-organe (muscle, viscères) et les régulations inter-organe, lors d’états cataboliques, afin d’optimiser la mise en place de stratégies pharmaco/nutritionnelles permettant de préserver le tissu musculaire. L’axe 2 apportera de nouvelles connaissances sur le rôle du microbiote dans l’homéostasie intestinale et ses répercussions au niveau du système nerveux central, et in fine sur le bien-être et l’activité spontanée. L’axe 3 quant à lui apportera des connaissances sur le rôle du microbiote intestinal dans le développement des troubles musculaires, en investiguant plus particulièrement le rôle de l’inflammation systémique à bas bruit.

Allocation doctorale : Dérégulation de la prise alimentaire au cours des états cataboliques : rôle de la signalisation eIF2a/ATF4 (UNH-Proteostasis)

Allocation doctorale : Etude des perturbations du microbiote intestinal en cas d’infection par des Entérobactéries : Conséquences sur le comportement et le bien-être (NeuroDOL / M2iSH)

Allocation Post-Doctorale : Fatigue et fonte musculaire : Le tryptophane et ses métabolites endogènes et microbiens seraient-il la clé ? (UNH-iMPROVINg / MEDIS)

Le projet est l’occasion de déployer sur le site Clermontois une nouvelle infrastructure dédiée à l’investigation in vivo du métabolisme. Celle-ci comprendra une animalerie pour rongeur avec un module EOPS (Exempt d’Organisme Pathogène Spécifique), pour permettre la production ou l’importation de modèles de souris knock-in, knock-out ou transgénique dans de bonnes conditions, associé à un module standard permettant d’effectuer des interventions nutritionnelles à long terme, sur des rongeurs en cours de vieillissements (qu’ils soient génétiquement modifiés ou non). Elle comprendra également le développement d’une animalerie pour miniporcs, qui couplée à une salle de chirurgie déjà existante permettra d’appréhender le métabolisme des différents organes en mesurant les flux de nutriments entrant et sortant de façon dynamique, dans différentes situations physiopathologiques, en associant interventions nutritionnels et activité physique. Ce dispositif complètera la Plateforme d’Exploration du Métabolisme (plateforme de spectrométrie de masse, membre du réseau national MetaboHub).

COLLABORATIONS

UMR1019 INRAE-UCA UNH (Unité de Nutrition Humaine)

UMR 454 INRAE-UCA MEDIS (Microbiologie, Environnement Digestif et Santé)

UMR 1107 INSERM/UCA NeuroDOL

UMR 1071 INSERM/UCA M2iSH (Microbes Intestin Inflammation et Susceptibilité de l'Hôte)