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Dernière mise à jour : Mai 2021

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Unité de Nutrition Humaine

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Innovations pour l'ingénierie tissulaire osseuse

Développement et optimisation de nouvelles matrices hybrides bioactives

Projet développé au sein de l'équipe ECREIN

Contact: Y. Wittrant

CONTEXTE :

Aujourd’hui les greffes osseuses autologues représentent le « gold standard » pour le traitement de troubles osseux. Cependant, il existe certaines limitations à ce type de traitement (Damien and Parsons, 1991; Gazdag et al., 1995). Le mode de prélèvement implique une multiplication des interventions chirurgicales, la biodisponibilité du matériel n’est pas toujours optimale et l’intervention peut entrainer des douleurs chroniques ainsi que des risques d’infection (Arrington et al., 1996; Banwart et al., 1995; Ebraheim et al., 2001). Une alternative à l’utilisation de l’auto-greffe pourrait être l’ingénierie tissulaire osseuse, un domaine d’étude en pleine expansion. Dans cette optique, de nombreux substituts osseux ont été développés et sont actuellement utilisés en clinique (Kolk et al., 2012). Ces différents substituts présentent des avantages mais aussi des limitations, et notamment lorsqu’ils sont utilisés sous la forme de « scaffolds », c’est-à-dire de support biodégradable laissant à terme la place à l’os néoformé. Ainsi, les scaffolds actuels ne parviennent pas à allier une bonne néoformation osseuse avec des caractéristiques mécaniques satisfaisantes.

Le Laboratoire de Physique Corpusculaire (LPC) de Aubière à récemment breveté un procédé de synthèse innovant  (Dieudonné et al., 2014; Lao et al., 2016) permettant d’obtenir un biomatériau osseux hybride constitué de bioverre (Jones, 2013) et de polycaprolactone (PCL) ayant un fort potentiel en ingénierie tissulaire osseuse. Ce biomatériau peut être « dopé » avec des composés permettant d’améliorer ses caractéristiques. Les composés alimentaires pro-ostéoformation semblent être d’un grand intérêt, puisque les facteurs de croissance, déjà étudiés de manière extensive, présentent des limitations pour une utilisation clinique. Plusieurs composés nutritionnels ont retenu notre attention dont certains peptides et des polyphénols.  

OBJECTIFS :

Le projet « Innovation pour l’ingénierie tissulaire osseuse » supporte deux thèses financées par la région Auvergne-Rhône Alpes et l’Europe (FEDER) sur 3 ans et a démarré en Février 2016. Deux partenaires sont impliquées dans ce projet, le Laboratoire de Physique Corpusculaire de Clermont Ferrand (LPC) de Aubière et également l’équipe INRA « ECREIN » (groupe ostéo-articulaire).

La thèse du Dr. Granel (INRAE, UMR 1019) comprenait le screening cellulaire, l’évaluation générale des propriétés ostéogéniques ainsi que la détermination des couples porosité/composition optimaux, la validation pré-clinique et enfin l’évaluation globale de la performance des implants / définition perspectives cliniques.

RÉSUMÉ DES TRAVAUX:

Les avancées technologiques dans le domaine de la médecine régénérative ont permis l’accès à un vaste panel de biomatériaux. Pourtant, la réparation de certains défauts osseux continue de poser problèmes et des améliorations sont requises. Dans ce contexte, les propriétés des verres bioactifs (BV) en font des candidats sérieux. Ils sont d’ailleurs déjà utilisés, cependant, leur grande fragilité limite leurs applications et notamment leur utilisation comme scaffolds poreux. Le développement du procédé de synthèse sol-gel a contribué à résoudre ces difficultés. Cette technique permet de combiner le BV avec un polymère pour conférer au biomatériau de la ténacité. On peut alors envisager la création de scaffolds poreux adaptés à la régénération du tissu osseux. Récemment, le Laboratoire de Physique Corpusculaire est parvenu à synthétiser ce type de biomatériaux. Ce projet de recherche multidisciplinaire a eu pour objet le développement du procédé de synthèse ainsi que la caractérisation physico-chimique et biologique des hybrides. Cette thèse présente les résultats obtenus en se focalisant sur les propriétés biologiques des biomatériaux. Après avoir sélectionné le polycaprolactone (PCL) pour la phase organique, nous avons mis en évidence la bioactivité des scaffolds ainsi qu’une vitesse de dégradation lente associée à une forte ténacité. Nous avons ensuite caractérisé leur potentiel biologique in vitro à l’aide d’un modèle d’ostéoblastes primaires de rat. Nous avons observé que ces cellules osseuses primaires étaient capables d’adhérer sur les biomatériaux (BV-PCL) et de s’y différencier. Les résultats obtenus ont montré une supériorité des hybrides par rapport à une xénogreffe commerciale de référence. Une étude animale dans un modèle murin a permis de confirmer ces résultats et de valider le potentiel des scaffolds de BV-PCL. Des dopages inorganiques (strontium) et organiques (fisétine) ont permis de doubler la régénération osseuse observée avec le BVPCL dans notre modèle animal. Les biomatériaux hybrides que nous avons développés possèdent donc un fort potentiel en régénération tissulaire osseuse. De plus, l’utilisation de composés organiques d’origine alimentaire représente une stratégie innovante et efficace pour l’amélioration des propriétés ostéoinductives de biomatériaux osseux.

feder wittrant

Collaborations effectuées

Université Paris Descartes Sorbonne EA2496 (Pr. Gael Rochefort). Ce projet s’appuie notamment sur le laboratoire « Pathologie, Imagerie et Biothérapies orofaciales» EA2496 de l’Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité situé à la Faculté de Chirurgie Dentaire à Montrouge.

UMR INSERM 1229 RMES (Dr. Jérome Guicheux) et l’école Vétérinaire de Nantes (Dr. Olivier Gauthier). Un protocole préclinique de défect osseux en zone porteuse chez le lapin est en cours de montage. Il permettra de définir la tenue des biomatériaux sous la contrainte en comparaison avec le modèle ce craniotomie décrit ci-dessus (modèle non porteur).

CHU Estaing : Service de Gynécologie (Pr. Denis Gallot). Cette collaboration initiée en 2017 nous permet de mettre au point des modèles cellulaires humains afin de nous rapprocher d’un modèle plus physiologique d’un point de vue de l’application clinique qui est envisagée.

ENS de Lyon (Dr. Didier Nègre). Cette collaboration est initiée est doit conduire à la production de virus permettant de tracer l’évolution de la différenciation des cellules à l’intérieur des biomatériaux.

RETOMBÉES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES :

Présentations scientifiques:

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. An innovative sol-gel based material for bone tissue engineering. 20ème Journées Française de Biologie des Tissus Minéralisés (JFBTM), Monaco, Mars 2018.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Full-mass doping of bioglass/ polycaprolactone hybrids scaffolds with micronutrients to improve bone regeneration. 21ème Journées Française de Biologie des Tissus Minéralisés (JFBTM), Boulogne s/ Mer, Juin 2019.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Organic-inorganic hybrid scaffold for bone regeneration. 29ème European Conference on Biomaterials ESB, Maastricht, septembre 2018.

C. Bossard, H. Granel, E. Jallot, Y. Wittrant et J. Lao. Polycaprolactone / bioactive glass hybrid scaffolds with controlled porosity. 29ème Symposium and Annual Meeting of the International Society for Ceramics in Medicine, Toulouse, Octobre 2017.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Un support hybride innovant pour la régénération tissulaire osseuse. 21ème Journées de l’école doctorale SVSAE (JED), Clermont-Ferrand, juin 2018. Prix de la meilleure présentation orale obtenu.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Un support hybride innovant pour la régénération tissulaire osseuse. 8ème Journées Scientifiques et Techniques du Réseau des Microscopistes de l’INRA, Clermont-Ferrand, novembre 2018.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, J. Lao et Y. Wittrant. Ingénierie tissulaire osseuse : Bioverres Hybrides. Journée de l’unité UNH, Clermont-Ferrand, Juin 2016.

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Un support hybride innovant pour la régénération tissulaire osseuse. Animation scientifique de l’unité, Clermont-Ferrand, Avril 2018.

Publications:

C. Bossard, H. Granel, E. Jallot, C. Vial, h. Tiainen, Y. Wittrant, and J. Lao. Polycaprolactone / bioactive glass hybrid scaffolds for bone regeneration. Biomedical Glasses. 2018, 4: 108-122.

H. Granel, C. Bossard, L. Nucke, F. Wauquier, E. Jallot, G.Y. Rochefort, J. Guicheux, E. Jallot, J. Lao and Y.Wittrant. Optimized Bioactive Glass: the Quest for the Bony Graft. Advanced Healthcare Materials (accepté mai 2019)

H. Granel, C. Bossard, A.M. Collignon, F. Wauquier, J. Lesieur, E. Jallot, G.Y. Rochefort, J. Guicheux, E. Jallot, J. Lao and Y. Wittrant. In vitro and in vivo evaluation of a bioactive glass / polycaprolactone hybrid scaffold designed for bone tissue regeneration. (ACS Applied Biomaterials 2019).

Fabien Wauquier, Audrey Daneault, Henri Granel, Janne Prawitt, Véronique Fabien Soulé, Juliette Berger, Bruno Pereira, Jérôme Guicheux, Gael Y Rochefort, Nathalie Meunier, Adeline Blot and Yohann Wittrant. Human Enriched Serum Following Hydrolysed Collagen Absorption Modulates Bone Cell Activity: from Bedside to Bench and Vice Versa. Nutrients (accepté mai 2019)

C. Bossard, H. Granel, E. Jallot, C. Vial, h. Tiainen, Y. Wittrant, and J. Lao. Mechanism of calcium incorporation inside sol-gel silicate bioactive glass and the advantage of using Ca(OH)2 over other calcium sources. (soumis)

Granel Henri, Bossard Cédric, Collignon Anne-Margaux, Wauquier Fabien, Lesieur Julie, Rochefort Gael Y, Jallot Edouard, Lao Jonathan, Wittrant Yohann. Osteogenic effect of fisetin doping in bioactive glass / polycaprolactone hybrid with dual cortical / trabecular structure. (en cours de finalisation)

Bossard Cédric, Granel Henri, Jallot Edouard, Lao Jonathan, Wittrant Yohann. Osteogenic effect of strontium doping in bioactive glass / polycaprolactone hybrid. (en cours de finalisation)

Brevets, déclarations d’invention :

Dépôt de brevet FR1860557 : IMPLANT A POROSITE CONTROLEE EN UN MATERIAU HYBRIDE DOPE EN NUTRIMENT OSTEOINDUCTEUR. Granel, Bossard, Jallot, Lao, Wittrant.

DIRV 18-0042 : IMPLANT A POROSITE CONTROLEE EN UN MATERIAU HYBRIDE DOPE EN NUTRIMENT OSTEOINDUCTEUR

Prix scientifiques :

H. Granel, C. Bossard, F. Wauquier, E. Jallot, G. Rochefort, J. Lao et Y. Wittrant. Un support hybride innovant pour la régénération tissulaire osseuse. 21ème Journées de l’école doctorale SVSAE (JED), Clermont-Ferrand, juin 2018. Prix de la meilleure présentation orale obtenu.

Publicité :

L’ensemble de ces productions scientifiques fait mention du soutien du FEDER avec l’indication suivante : « The authors thank the Fonds Européen De Développement Régional (FEDER) and the Auvergne Rhône-Alpes regional council for funding. »

Les matériels achetés pour la microscopie (apotome) et pour la biologie moléculaire (PCR) ont été étiquetés avec le logo du FEDER / Région ARA.

CONCLUSION:

Ce projet se conclut par la soutenance de la thèse de M. Henri Granel saluée par les félicitations du jury qui salue la qualité et la quantité des productions scientifiques ainsi que la volonté de les valoriser vers le monde industriel comme en témoigne le dépôt de brevet.

MONTANT ACCORDE PAR LE FEDER:

74 544,00 euros

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