La fonte musculaire est un facteur aggravant de plusieurs pathologies. Cependant, aucun outil prédictif n'existe pour sa détection précoce alors qu'il est presque impossible de contrecarrer l'atrophie musculaire lorsqu'elle est établie.

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Notre objectif est d'identifier des biomarqueurs témoins du développement d'une atrophie musculaire indépendamment de la pathologie. Dans un premier temps, nous avons identifié 238 marqueurs au sein des muscles squelettiques qui sont spécifiquement sur ou sous-exprimés lors d'un cancer du poumon ou d'une insuffisance rénale chronique.

Nos études actuelles portent sur l'identification de marqueurs sanguins fortement liés au développement de l'atrophie musculaire. Notre but final est le développement d'un outil dédié à la détection en routine d'une situation catabolique en milieu hospitalier et/ou au suivi des traitements anaboliques.

Pour apporter une vision globale à la sarcopénie chez l’Homme, nous associons protéomique, transcriptomique, immuno-histologie and imagerie moléculaire pour étudier des cohortes de personnes âgées et plusieurs sous-cohortes associant diverses pathologies. Grâce à ces méthodologies nous avons identifié des nombreux biomarqueurs potentiels du vieillissement musculaire, et décrit diverses altérations affectant les fibres musculaires (lipides intramyocellulaires, apoptose, capillarisation, cellules satellites, fibrose).

Investigateurs
Julien Aniort, Daniel Béchet, Agnès Claustre, Cécile Coudy-Gandilhon, Anne-Elisabeth Heng, Cécile Polge, Daniel Taillandier

 

Contexte
Les maladies métaboliques (obésité, diabète...) atteignent des proportions alarmantes au niveau mondial, ce qui en fait un enjeu majeur de santé publique. Ces pathologies sont en grande partie due à des causes environnementales parmi lesquelles les désordres associés à notre mode de vie jouent un rôle important (alimentation, sédentarité, stress…).

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Cependant, tous les individus ne sont pas égaux face aux stress environnementaux et la prédisposition d’un individu au développement de l’obésité résulte des interactions entre sa prédisposition intrinsèque et l’environnement. Si les facteurs génétiques ne semblent jouer qu’un rôle limité, de nombreuses études épidémiologiques ont montré que la nutrition pendant la période périnatale est un déterminant important de l’état de santé d’un individu tout au long de sa vie. Ces observations ont abouti au concept d’origines développementales de la santé et des maladies de l’adulte (Developmental Origins of Health and Disease-DOHaD). Ainsi, il a été montré (principalement par Barker et al.), qu’un stress nutritionnel maternel pouvait se traduire par des adaptations spécifiques au niveau du fœtus conduisant à une altération de sa physiologie et de son métabolisme et à une prédisposition accrue aux maladies métaboliques à l’âge adulte.

Identification de marqueurs prédictifs précoces de la prédisposition à l’obésité
Des modèles expérimentaux chez les rongeurs ont permis de montrer que les empreintes laissées par l'environnement maternel peuvent être d’ordre épigénétique. Le terme épigénétique décrit des altérations stables de l’expression des gènes qui n’impliquent aucun changement de la séquence de l’ADN. La mise en place de l’épigénome survient au cours du développement, est fortement influencée par l’environnement et se maintient au travers de la mitose. Les principaux processus épigénétiques impliqués dans la régulation de l’expression des gènes sont la méthylation de l’ADN, les modifications post-traductionnelles des histones et l’expression dérégulée de petits ARN non codants (en particulier les microARN : miRNA).
Nous faisons l’hypothèse que des empreintes épigénétiques, mises en place très tôt au cours du développement, peuvent être considérées comme des marqueurs prédictifs précoces de la prédisposition au développement de maladies métaboliques.
Ainsi nous avons mis en place des modèles nutritionnels expérimentaux chez la souris, conduisant à des phénotypes de prédispositions à l’obésité opposés (sensible vs résistant au développement de l’obésité). A partir de ces modèles, notre projet consiste à identifier les marques épigénétiques prédictives (methylation de l’ADN et miRNA) spécifiquement corrélées aux phénotypes métaboliques observés et présentant un caractère prédictif, c’est-à-dire détectables avant l’apparition de signes cliniques.
A long terme, notre objectif est d’évaluer chez l’homme l’ensemble des marques épigénétiques précédemment identifiées de façon à pouvoir établir un test prédictif de prédisposition à l’obésité de façon à pouvoir proposer, en amont de tout signe clinique et de toute altération des paramètres physiologiques, une prise en charge préventive.

Références

• Tournayre, J., Reichstadt, M., Parry, L., Fafournoux, P., & Jousse, C. (2019) "Do my qPCR calculation", a web tool. Bioinformation
• Y. Muranishi, L. Parry, J. Averous, A. Terrisse, A.-C. Maurin, C. Chaveroux, F. Mesclon, V. Carraro, A. Bruhat, P. Fafournoux, and C. Jousse (2016) Method for collecting mouse milk without exogenous oxytocin stimulation BioTechniques
• C. Jousse, Y. Muranishi, L. Parry, C. Montaurier, P. Even, J.-M. Launay, V. Carraro, A.-C. Maurin, J. Averous, C. Chaveroux, A. Bruhat, J. Mallet, B. Morio, and P. Fafournoux (2014) Perinatal protein malnutrition affects mitochondrial function in adult and results in a resistance to high fat diet-induced obesity PLoS ONE
• Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, Carraro V, Tost J, Letteron P, Chen P, Jockers R, Launay JM, Mallet J, Fafournoux P (2011) Perinatal undernutrition affects the methylation and expression of the leptin gene in adults: implication for the understanding of metabolic syndrome FASEB J

Investigateurs
Pierre Fafournoux, Céline Jousse, Laurent Parry