Les protéines contractiles représentent un important réservoir d’acides amines pour l'organisme et leur dégradation par le système ubiquitine protéasome (UPS) implique 2 classes d'enzymes...

Cliquer pour lire la suite

Les protéines contractiles représentent un important réservoir d’acides amines pour l'organisme et leur dégradation par le système ubiquitine protéasome (UPS) implique 2 classes d'enzymes qui, par leur interaction, confèrent une sélectivité de ciblage: les enzymes E2 (≈40 membres) apportent généralement l'activité catalytique et les E3s (> 700 membres) reconnaissent le substrat, une E2 pouvant interagir avec plusieurs E3s et inversement.

Il n'existe actuellement aucun traitement pour limiter la fonte musculaire survenant lors d’états cataboliques. Notre objectif est de mieux comprendre la dégradation des protéines contractiles par l'UPS pour ouvrir de nouvelles voies de lutte contre l'atrophie musculaire: 

• Nous visons à identifier parmi les 14 enzymes E2 du muscle, peu caractérisées, celles impliquées dans l'atrophie musculaire. Nous avons déjà identifié les E2s interagissant fonctionnellement avec MuRF1, la seule E3 connue pour cibler les protéines contractiles.
• MuRF1 étant le principal acteur de la dégradation des protéines contractiles, nous recherchons des inhibiteurs pharmacologiques visant MuRF1.

Références

• Polge et al. (2018) UBE2E1 Is Preferentially Expressed in the Cytoplasm of Slow-Twitch Fibers and Protects Skeletal Muscles from Exacerbated Atrophy upon Dexamethasone Treatment Cells
• Polge et al. (2018) A muscle-specific MuRF1-E2 network requires stabilization of MuRF1-E2 complexes by telethonin, a newly identified substrate J Cachexia Sarcopenia Muscle
• Polge et al. (2016) UBE2D2 is not involved in MuRF1-dependent muscle wasting during hindlimb suspension Int J Biochem Cell Biol
• Polge et al. (2015) UBE2B is implicated in myofibrillar protein loss in catabolic C2C12 myotubes J Cachexia Sarcopenia Muscle

Investigateurs
Agnès Claustre, Cécile Coudy-Gandilhon, Mélodie Malige, Dulce Peris-Moreno, Cécile Polge, Daniel Taillandier

Nous étudions les effets métaboliques indésirables du traitement au paracétamol sur l'homéostasie des acides aminés et des protéines...

Cliquer pour lire la suite

Hypothèse
La voie de signalisation eIF2α-ATF4 pourrait contribuer à la sarcopénie induite par le paracétamol


Contexte
Le paracétamol est le traitement de la douleur chronique en première intention. Sa désintoxication se produit dans le foie et utilise le sulfate et le glutathion, tous deux issus de la cystéine (Cys). La perte de la cystéine induite par la détoxification du paracétamol peut réduire sa biodisponibilité et aggraver la sarcopénie.

Projet
Notre objectif est de déterminer le rôle joué par la voie de signalisation eIF2α-ATF4 dans l’aggravation de la sarcopénie induite par le paracétamol.

Perspectives
Optimiser la supplémentation nutritionnelle en acides aminés soufrés et le rapport méthionine / cystéine afin de limiter les effets métaboliques indésirables induits par le paracétamol.



Références

• Pickering et al. (2019) N-acetylcysteine Prevents Glutathione Decrease and Does Not Interfere With Paracetamol Antinociceptive Effect at Therapeutic Dosage: A Randomized Double-Blind Controlled Trial in Healthy Subjects Fundam Clin Pharmacol
• Mast et al. (2018) Impact of Medication on Protein and Amino Acid Metabolism in the Elderly: The Sulfur Amino Acid and Paracetamol Case Nutr Res Rev
• Mast et al. (2017) Dietary Supplementation With Cysteine Prevents Adverse Metabolic Outcomes of Repeated Cures With Paracetamol in Old Rats Br J Nutr
• Chaveroux et al. (2015) In Vivo Imaging of the Spatiotemporal Activity of the eIF2α-ATF4 Signaling Pathway: Insights Into Stress and Related Disorders Sci Signal
• Mast et al. (2014) Skeletal Muscle Wasting Occurs in Adult Rats Under Chronic Treatment With Paracetamol When Glutathione-Dependent Detoxification Is Highly Activated J Physiol Pharmacol

Investigateurs
Alain Bruhat, Valérie Cararro, Isabelle Papet