De nombreux états pathologiques (cancers, sepsis…) sont associés à une cachexie résultant d’un catabolisme accru et une perte d'appétit. Les anorexies associées à la pathologie (anorexies secondaires) sont observées pour près de la moitié des patients atteints de cancers, pour lesquels les traitements chimio-thérapeutiques sont également générateurs de dérégulation métabolique et d’inhibition de la prise alimentaire. L’organisme des patients souffrant de cachexie présente une inflammation systémique, une demande énergétique accrue et une altération du métabolisme des acides aminés. Si le lien entre inflammation et perte d'appétit est bien établi, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore mal connus.

Hypothèse
Les données de la littérature et nos résultats préliminaires nous ont conduits à émettre l'hypothèse que la voie de signalisation de stress eIF2a/ATF4 pourrait jouer un rôle dans l’étiologie de l'anorexie secondaire.

• Au niveau du cerveau, nous avons montré que cette signalisation contribue à perturber la régulation homéostatique de la prise alimentaire (Maurin et al., Cell Metab 2005 ) et son activation pharmacologique dans l'hypothalamus induit une forte anorexie (Maurin et al. Cell Rep 2014 ).
• Au niveau des tissus périphériques, la signalisation eIF2a/ATF4 peut réguler indirectement l'appétit en contrôlant l'expression de GDF15, une cytokine dont la surexpression est associée à de nombreuses maladies dont les cancers (Baek & Eling, Pharmacol Ther 2019) et qui présente une action anorexigénique via l’activation de récepteurs spécifiques dans le tronc cérébral (Hsu et al., Nature 2017).

• Caractériser les étapes de l’installation de l’atrophie dans des modèles murins (jeûne, inactivité physique…)
• Comprendre les mécanismes de résistance à l’atrophie dans un modèle de mammifère hibernant
• Identifier de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux acteurs clés du contrôle de la masse musculaire
• Identifier des stratégies nutritionnelles et/ou pharmacologiques innovantes de lutte contre l’atrophie

• Approches comparatives des réponses physiologiques et moléculaires au niveau musculaire et dans d’autres tissus (métabolisme protéique, voie de signalisation, homéostasie mitochondriale)
• Pré-conditionnement nutritionnel/pharmacologique pour préserver la masse musculaire in vitro et in vivo
• Transfert des propriétés du sérum d’ours hibernant à des cellules humaines

• Deval et al. (2020) Mitophagy and Mitochondria Biogenesis Are Differentially Induced in Rat Skeletal Muscles during Immobilization and/or Remobilization Int J Mol Sci
• Chazarin et al. (2019) Limited Oxidative Stress Favors Resistance to Skeletal Muscle Atrophy in Hibernating Brown Bears (Ursus Arctos) Antioxidants
• Chanon et al. (2018) Proteolysis inhibition by hibernating bear serum leads to increased protein content in human muscle cells Sci Rep
• Deval et al. (2016) Docosahexaenoic acid‐supplementation prior to fasting prevents muscle atrophy in mice J Cachexia Sarcopenia Muscle