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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Unité de Nutrition Humaine

Zone de texte éditable et éditée et rééditée

Dr Alain BRUHAT

  BRUHAT-Alain                                           

Tel : +33(0)4 73 62 41 50
E-mail: alain.bruhat[at]inrae.fr


La nutrition représente non seulement l'absorption d'aliments mais aussi le devenir métabolique et l'effet des nutriments sur diverses fonctions physiologiques. Pour faire face à l’apport hautement variable de nutriments, les organismes supérieurs et plus particulièrement les mammifères ont développé des mécanismes complexes capables d’amortir l’effet de ces fluctuations. En particulier, certaines situations nutritionnelles (sous-nutrition protéique…) et/ou pathologiques (brûlures, infections, cancers…) ont comme conséquence une forte variation de la concentration sanguine en acides aminés (AA). Etant donné que certains AA (i) ne peuvent pas être synthétisés par l’organisme (9 AA sont indispensables) et (ii) qu’il n’y a pas de système de stockage dédié comme c’est le cas pour les lipides ou le glucose, l’individu doit s’adapter à une déficience en AA indispensables (AAI). Pour cela, il doit réguler certaines fonctions physiologiques (croissance, appétit…). Cette régulation nécessite d’une part de détecter la carence en AAI et, d’autre part, d’ajuster le niveau d'expression d'un certain nombre de gènes spécifiques impliqués dans les processus de défense et/ou d'adaptation à une limitation en AAI. Il est maintenant bien établi que les AAI peuvent réguler certaines fonctions physiologiques (prise alimentaire, autophagie…), notamment en faisant varier directement l'expression de gènes cibles via l’activation de voies de signalisation comme la voie GCN2-eIF2α-ATF4.

Dans un premier temps, le projet de recherche que j’ai développé m’a permis de contribuer largement à la caractérisation de la voie de signalisation GCN2-eIF2α-ATF4 notamment au travers des mécanismes transcriptionnels impliqués dans le processus d’adaptation à une carence en acides aminés. J'ai été pionnier dans la caractérisation de la première séquence des éléments de réponse aux acides aminés (AARE) (Bruhat et al, Mol Cell Biol 2000).

Actuellement, les projets que je développe concernent toujours la voie eIF2α-ATF4 et visent à :
1- Etudier le rôle de la voie signalisation eIF2α/ATF4 dans la régulation de la transcription des gènes impliqués dans le processus autophagique (B'chir et al, Nucleic Acids Res 2013) (B'chir et al, Cell Signal. 2014).

2- Étudier le rôle de la voie de signalisation eIF2α-ATF4 au niveau de l’animal entier en fonction de situations nutritionnelles et physiopathologiques.
  • (a) Validation de la fonctionnalité de la voie GCN2-eIF2α-ATF4 in vivo chez la souris (Carraro et al, PLoS One 2010).
  • (b) Génération d’une lignée de souris transgénique bioluminescente appelée CARE-LUC, pour visualiser en temps réel l’activation de la voie eIF2α/ATF4 (Chaveroux et al, Science Sci 2015).
  • (c) Etude du rôle de la voie eIF2α-ATF4 dans les adaptations métaboliques consécutives à un traitement chronique au paracétamol et conduisant à la fonte musculaire.
  • (d) Utilisation de l’activation intermittente de la voie GCN2-eIF2α-ATF4 par une carence alimentaire discontinue en AA soufrés pour réduire le développement de l’obésité.
3- Mettre au point un système d’expression génique inductible par une manipulation nutritionnelle via la voie GCN2-eIF2α-ATF4 et utilisable en thérapie génique. Le système appelé NUTRIREG comprend un promoteur artificiel inductible par une carence en un AAI et une nourriture carencée en un AAI. L’objectif est d’utiliser cet outil en thérapie génique pour contrôler l’expression de transgènes d’intérêt thérapeutique (Chaveroux et al, Nat Biotechnol 2016) avec des applications dans le domaine du cancer et dans d’autres pathologies. Ce projet fait partie intégrante de la stratégie Recherche et Développement de la start-up NUTRITHERAGENE dont je suis un des membres fondateurs.

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